Создан белок против рака без побочных эффектов

Создан белок против рака без побочных эффектов

Ученые использовали компьютерное моделирование для создания нового белка, способного бороться с раком без опасных побочных эффектов, — пишет sciencemag.org со ссылкой на Nature.

Ученые использовали компьютерное моделирование для
создания нового белка, способного бороться с раком без опасных
побочных эффектов, — пишет sciencemag.org со
ссылкой на Nature.

Для пациентов с агрессивным раком почек и кожи
иммуностимулирующий белок, называемый интерлейкином-2 (ИЛ-2),
может быть спасительным. Но доза, при которой он эффективно
борется с раком, также может вызывать опасные для жизни побочные
эффекты. Теперь ученые с помощью компьютерного моделирования
создали белок, который имитирует иммуностимулирующие способности
IL-2, избегая при этом его опасных последствий. Пока белок был
протестирован только на животных, но вскоре он может быть
проверен на людях.

IL-2 играет ключевую роль в управлении иммунным ответом организма
на внешние воздействия. Этот белок, как и другие цитокины, к
группе которых он относится, усиливает активность лейкоцитов,
известных как Т-лимфоциты, одновременно связываясь с их
рецепторами IL-2β и IL-2γ. В клетках, где присутствует рецептор
третьего типа, IL-2α, IL-2 связывается вместе со всеми тремя. В
других лейкоцитах это ослабляет иммунный ответ организма. Также
может происходить в клетках кровеносных сосудов, вызывая их
разрывы, что потенциально смертельно опасно.

«В течение 30 лет люди пытались изменить IL-2, чтобы сделать его
более безопасным и эффективным», — говорит Даниэль Адриано Сильва
Мансано, биохимик из Университета Вашингтона в Сиэтле и первый
автор нового исследования. Но IL-2 нестабилен и перестает
работать, когда теряет свою нормальную трехмерную форму, и многие
изменения еще больше дестабилизируют структуру, по словам Сильва
Мансано.

Чтобы добиться большего и создать новый безопасный IL-2, Сильва
Мансано объединился с директором лаборатории Дэвидом Бейкером –
разработчиком белков в Университете Вашингтона — и коллегами в
США, Португалии, Испании и Великобритании. Они начали с изучения
атомных карт взаимодействия IL-2 с желаемыми β- и γ-рецепторами,
а также с нежелательным α-рецептором. IL-2 представляет собой
одну длинную цепочку аминокислот. При складывании в активную
трехмерную форму, он образует четыре сегмента, которые
скручиваются в так называемые альфа-спирали, которые удерживаются
вместе серией петель, связывая их вместе в пучок. В нижней части
этого пучка спиралей находятся два места, которые связываются с
β- и γ-рецепторами. Между тем, части одной из спиралей и двух
петель в верхней части белка связываются с α-рецепторами.

Бейкер, Сильва и их коллеги запрограммировали программное
обеспечение под названием «Розетта» для конструирования белка на
поддержание необходимых взаимодействий с β- и γ-рецепторами, но
исключение связей с α-рецепторами. Розетта произвела 40
вариантов. Проанализировав их, команда синтезировала и проверила
22, повысив стабильность созданного белка и его эффективность при
связывании желаемых рецепторов.

Наконец, исследователи остановились на версии, которую назвали
Neo-2/15: она разделяет только 14% своей аминокислотной
последовательности с IL-2. Лабораторные исследования показали,
что он тесно связан с β- и γ-рецепторами, но не с α-рецепторами.
В модели рака толстой кишки и меланомы у мышей соединение
уменьшало побочные эффекты, связанные с α-рецепторами, сильно
сдерживало рост опухоли и даже устраняло опухоли у части
животных. Обычные IL-2, которые давали другим мышам, не выполняли
последнюю функцию.

«Примененный подход был блестящим», — говорит Джеймс Олсон —
клинический онколог из Онкологического исследовательского центра
Фреда Хатчинсона в Сиэтле, который не был связан с работой. По
словам Олсона, Neo-2/15 может позволить врачам предоставлять
пациентам лечение в большем объеме и на более длительные периоды,
чтобы помочь иммунной системе избавиться от рака. Он также может
оказаться полезным в сочетании с одобренными
иммунотерапевтическими препаратами, называемыми ингибиторами
контрольных точек иммунитета, которые блокируют скрытие опухолей
от иммунной системы.

Университет Вашингтона лицензировал Neo-2/15 для стартапа в
Сиэтле под названием Neoleukin Therapeutics, который работает над
тем, чтобы довести препарат до клинических испытаний.
Исследователи в компании изучают, как антитела могут
воздействовать на белок в опухолях, а не на нормальные клетки,
чтобы не вызывать аутоиммунный ответ, — объяснил Сильва Мансано,
который планирует присоединиться к компании в качестве
руководителя исследований. Бейкер добавляет, что подобный подход
выборочного поиска определенных рецепторов может оказаться
полезным для усиления иммунных ответов против других типов рака,
а также для ослабления иммунных реакций на аутоиммунные
заболевания.

[Фото: sciencemag.org, Alexander Traksel  (ru.123rf.com)]

Источник: www.sciencemag.org

scientificrussia.ru